– La etiqueta actualizada de ICLUSIG proporcionará una indicación ampliada que transformará la práctica para pacientes con CP-CML que presentan resistencia o intolerancia al tratamiento previo con al menos dos inhibidores de la tirosina cinasa (TKI) –
– La aprobación se basa en los datos del ensayo OPTIC de fase II, que evaluó los regímenes de dosis de ICLUSIG según la respuesta en CP-CML –
– El nuevo régimen de dosificación en CP-CML optimiza el perfil de la relación riesgo-beneficio, ofrece eficacia y mejora la seguridad –
CAMBRIDGE, Massachusetts, y OSAKA, Japón–(BUSINESS WIRE)–Takeda Pharmaceutical Company Limited (TSE:4502/NYSE:TAK) anunció hoy que la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de los Estados Unidos ha aprobado la solicitud de nuevo fármaco complementaria (sNDA) de ICLUSIG® (ponatinib) para pacientes adultos con leucemia mieloide crónica (CML) en etapa crónica (CP) que presentan resistencia o intolerancia al tratamiento previo con al menos dos inhibidores de la cinasa. La etiqueta actualizada incluye un régimen de dosificación optimizado basado en la respuesta de ICLUSIG en CP-CML con una dosis diaria inicial de 45 mg y, tras alcanzar un BCR-ABL1IS ≤1 %, una disminución de las dosis a 15 mg. Este régimen de dosificación tiene como objetivo maximizar la relación riesgo beneficio al proporcionar eficacia con una disminución del riesgo de eventos adversos, incluidos eventos de oclusión arterial (EOA).
“La aprobación de la FDA para este sNDA es un hito de enorme importancia para la comunidad de CML. Si bien la CML suele poder manejarse, muchos pacientes obtienen resultados deficientes a largo plazo y podrían beneficiarse de un TKI de tercera generación en una etapa temprana de su tratamiento”, señaló Teresa Bitetti, presidenta de Oncología Global de Takeda. “ICLUSIG ha probado ser efectivo para muchos pacientes con esta enfermedad que presentan resistencia, y su uso en el momento crítico puede producir resultados significativos para estos pacientes. Nos sentimos muy complacidos por la actualización de la etiqueta y creemos que ayudará a abordar las brechas de atención en pacientes con CML en fase crónica que presentan resistencia o intolerancia al optimizar el tratamiento con ICLUSIG”.
La aprobación de la sNDA se funda en datos del ensayo OPTIC de fase II (Optimizing Ponatinib Treatment In CML, optimización del tratamiento con ponatinib en CML) de fase II, además de datos de un período de cinco años del ensayo PACE (Ponatinib Ph+ ALL and CML Evaluation, evaluación de ponatinib en Ph+ ALL y CML) de fase II.
El ensayo OPTIC incluyó pacientes con CP-CML cuya enfermedad presentaba una alta resistencia al TKI inmediatamente anterior, de los cuales la mayoría (65 %) no alcanzó un nivel de respuesta superior a la respuesta hematológica completa (CHR) con el tratamiento inmediatamente anterior. A los 12 meses, el 42 % de 88 pacientes que utilizó el régimen de dosificación basado en la respuesta aprobado recientemente (de 45 mg a 15 mg) alcanzó un BCR-ABL1IS ≤1 %, el criterio de valoración primario de OPTIC, y en una mediana del tiempo de seguimiento de 28,5 meses, el 73 % de estos pacientes mantuvo la respuesta. De estos pacientes, el 13 % presentó un EOA de cualquier grado, el 7 % presentó un EOA de grado 3 o superior. Los factores de riesgo, como hipertensión o diabetes sin controlar, deben tratarse y se debe tomar precaución al tratar a los pacientes con antecedentes activos o relevantes de enfermedad cardiovascular no controlada y clínicamente significativa.
“La CML puede ser difícil de tratar, en particular cuando los pacientes han experimentado resistencia o intolerancia a dos o más TKI. La indicación revisada permite a los médicos considerar ICLUSIG en una etapa más temprana del tratamiento de pacientes con CML en etapa crónica, cuando podría aportar el potencial de un mayor beneficio”, señaló Jorge Cortes, MD, director del Georgia Cancer Center. “Como lo indica la etiqueta actualizada, la dosificación basada en la respuesta de ICLUSIG puede permitir que los pacientes alcancen el beneficio deseado que sabemos que es posible obtener con ICLUSIG y reducir a la vez el riesgo de eventos de oclusión arterial, una preocupación de los médicos, y, por tanto, un aspecto importante de la gestión de la CML en etapa crónica”.
Los datos de los estudios OPTIC y PACE se presentaron en forma virtual en la 56.° Reunión Anual de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (American Society of Clinical Oncology, ASCO), la 25.° Reunión Anual de la Asociación Europea de Hematología (European Hematology Association, EHA) y la 62.° Reunión Anual de la Sociedad Estadounidense de Hematología (American Society of Hematology, ASH).
Acerca del ensayo OPTIC
OPTIC (Optimizing Ponatinib Treatment In CML, optimización del tratamiento con ponatinib en CML) es un ensayo en curso aleatorizado de determinación de la dosis diseñado para evaluar tres dosis iniciales de ICLUSIG (15 mg, 30 mg y 45 mg) en pacientes con leucemia mieloide crónica en fase crónica (CP-CML) que presentan resistencia o antecedentes confirmados de la presencia de la mutación T315I tras recibir cualquier cantidad de TKI previos. La disminución de la dosis tras la respuesta se efectuó según el protocolo. Se espera que el ensayo arroje resultados sobre el uso óptimo de ICLUSIG® (ponatinib) en estos pacientes. Se inscribieron 282 pacientes en centros clínicos de distintas partes del mundo, de los cuales 94 pacientes recibieron una dosis inicial de 45 mg. El criterio de valoración principal es alcanzar un BCR-ABL1IS ≤1 % a los 12 meses.
Los datos del ensayo OPTIC indicaron que puede obtenerse una relación riesgo-beneficio óptima con ICLUSIG con un régimen de dosis basado en la respuesta, de 45 mg/día a 15 mg/día una vez alcanzado un BCR-ABL1IS ≤1 % en pacientes con CP-CML que presenta un alto nivel de resistencia a tratamiento con TKI previos con y sin mutaciones de la BRC-ABL1. A los 12 meses, el 42 % de los 88 pacientes que recibieron la dosis inicial de 45 mg alcanzaron un BCR-ABL1IS ≤1 %. En una mediana del tiempo de seguimiento de 28,5 meses, el estudio OPTIC demostró que, entre los pacientes que recibieron de 45 a 15 mg de ICLUSIG, el 73 % mantuvo la respuesta. En estos pacientes, el 13 % presentó un EOA de cualquier grado y el 7 % de grado 3 o superior. Las reacciones adversas que se presentaron en >20 % de los pacientes en el ensayo OPTIC incluyeron: erupción y afecciones relacionadas, hipertensión, artralgia, hiperlipidemia, disfunción hepática, pancreatitis y dolor abdominal. Los valores anormales de laboratorio más frecuentes (>20 %) de grado 3 o 4 fueron la disminución del recuento de plaquetas y del recuento de neutrófilos.
Acerca del ensayo PACE
El ensayo PACE (Ponatinib Ph+ ALL and CML Evaluation, evaluación de ponatinib en Ph+ ALL y CML) evaluó la eficacia y seguridad de ICLUSIG en pacientes con CML y leucemia linfoblástica aguda con presencia del cromosoma Filadelfia (Ph+ ALL) que presentaban resistencia o intolerancia a dasatinib o nilotinib, o con la mutación T315I. Se trató a un total de 449 pacientes con ponatinib a una dosis inicial de 45 mg al día. Aproximadamente el 93 % de los pacientes había recibido previamente dos o más TKI aprobados y el 56 % del total de los pacientes había recibido tres o más TKI aprobados. El 55 % de 267 pacientes con CP-CML en el ensayo PACE alcanzaron una respuesta citogenética significativa (MCyR) a los 12 meses, el criterio de valoración primario del ensayo PACE para pacientes con CP-CML, y el 70 % de 64 pacientes con CP-CML y T315I+ alcanzaron la MCyR. La inscripción en el ensayo PACE se completó en octubre de 2011. En el ensayo PACE, el 26 % de 449 pacientes presentó EOA. Las reacciones adversas no hematológicas más frecuentes (>20 %) fueron erupción y afecciones relacionadas, artralgia, dolor abdominal, fatiga, estreñimiento, dolor de cabeza, piel seca, retención de líquidos y edema, disfunción hepática, hipertensión, pirexia, náuseas, hemorragia, pancreatitis/aumento de la lipasa, EOA, diarrea, vómitos y mialgia.
Acerca de la CML y la Ph+ ALL
La leucemia mieloide crónica o CML (una enfermedad poco frecuente) es uno de los cuatro tipos principales de leucemia, que se presenta como resultado de una mutación genética producida en versiones prematuras e inmaduras de las células mieloides, que forma glóbulos rojos, plaquetas y la mayoría de los tipos de leucocitos. Posteriormente, se forma un gen anormal llamado BCR-ABL1, que convierte a la célula dañada en una célula de CML. Por lo general, la CML avanza lentamente, pero puede transformarse en una leucemia aguda de rápido crecimiento y difícil de tratar.
La leucemia linfoblástica aguda con presencia del cromosoma Filadelfia, o Ph+ ALL, es una forma rara de ALL que afecta a aproximadamente un 25 % de pacientes adultos con ALL en EE. UU. y que se caracteriza por la presencia de un gen anormal, conocido como el cromosoma Filadelfia. En los pacientes con presencia del cromosoma Filadelfia (Ph+), se forma un cromosoma anormal cuando las piezas de los cromosomas 9 y 22 se intercambian entre ellas. Esto forma un cromosoma 9 más largo y un cromosoma 22 más corto, que provoca el desarrollo de BCR-ABL1 y se asocia a Ph+ ALL.
Acerca de ICLUSIG® (ponatinib) comprimidos
ICLUSIG es un inhibidor de la cinasa dirigido a BCR-ABL1, una tirosina cinasa anormal que se expresa en la leucemia mieloide crónica (CML) y en la leucemia linfoblástica aguda con presencia del cromosoma Filadelfia (Ph+ ALL). ICLUSIG es un medicamento oncológico dirigido desarrollado mediante el uso de una plataforma de diseño de medicamentos, informática y basada en estructuras que ha sido diseñada de manera específica para inhibir la actividad de BCR-ABL1 y sus mutaciones. ICLUSIG inhibe el BCR-ABL1 nativo, así como las mutaciones de BCR-ABL1 resistentes a tratamientos, incluida la mutación de T315I más resistente. ICLUSIG es el único TKI aprobado que demuestra ser eficaz contra la mutación gatekeeper T315I de BCR-ABL1. Esta mutación se ha asociado a la resistencia a todos los otros TKI aprobados. ICLUSIG recibió la aprobación completa por parte de la FDA en noviembre de 2016 y se encuentra indicado para el tratamiento de pacientes adultos con CML en etapa crónica (CP) con resistencia o intolerancia al tratamiento previo con al menos dos inhibidores de la tirosina cinasa, CML en etapa acelerada (AP) o en fase blástica (BP) o Ph+ ALL en pacientes para quienes no se indica ningún otro tratamiento con TKI, y para el tratamiento de pacientes adultos con CML positiva para T315I (fase crónica, fase acelerada o fase blástica) o para Ph+ ALL positiva para T315I. ICLUSIG no se indica ni se recomienda para el tratamiento de pacientes con CML de fase crónica de reciente diagnóstico.
INFORMACIÓN DE SEGURIDAD IMPORTANTE (EE. UU.)
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ADVERTENCIA: EVENTOS DE OCLUSIÓN ARTERIAL, TROMBOEMBOLISMO VENOSO, INSUFICIENCIA CARDÍACA y HEPATOTOXICIDAD Consulte la información de prescripción completa en el recuadro de advertencia.
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PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS
Eventos de oclusión arterial (EOA): Ocurrieron EOA, incluidos casos fatales, en pacientes que recibieron ICLUSIG en los ensayos OPTIC y PACE. Incluyeron eventos cardiovasculares, cerebrovasculares y vasculares periféricos. La incidencia de los EOA en OPTIC (45 mg –>15 mg) fue del 13 % de 94 pacientes; el 5 % experimentó un evento de grado 3 o 4. En el ensayo PACE, la incidencia de los EOA fue del 26 % de 449 pacientes; el 14 % experimentó un evento de grado 3 o 4. Los EOA fatales ocurrieron en el 2,1 % de los pacientes en el ensayo OPTIC y en el 2 % de los pacientes en el ensayo PACE. Algunos pacientes en el ensayo PACE experimentaron oclusión vascular recurrente o en múltiples lugares. Estos eventos los experimentaron pacientes con y sin factores de riesgo cardiovascular menores de 50 años. Los factores de riesgo más frecuentes que se observaron en estos eventos en el ensayo PACE fueron antecedentes de hipertensión, hipercolesterolemia y cardiopatía no isquémica. En los ensayos OPTIC y PACE, los EOA fueron más frecuentes con el aumento de la edad.
En el ensayo OPTIC, se excluyeron a los pacientes con hipertensión o diabetes no controlada y a los pacientes con cardiopatía clínicamente significativa, no controlada o activa. En el ensayo PACE, se excluyeron a los pacientes con hipertrigliceridemia no controlada y a pacientes con cardiopatía clínicamente significativa o activa en los tres meses previos a la primera dosis de ICLUSIG. Considere si se espera que los beneficios de ICLUSIG superen los riesgos.
Monitoree los indicios de EOA. Interrumpa y luego reinicie el tratamiento a la misma dosis o a una dosis menor o discontinúe ICLUSIG según la recurrencia/gravedad. Considere la relación riesgo-beneficio como guía para decidir reiniciar ICLUSIG.
Eventos de tromboembolismo venoso (ETV): Ocurrieron ETV serios o graves en pacientes que recibieron ICLUSIG. En el ensayo PACE, ocurrieron ETV en el 6 % de 449 pacientes, incluyendo ETV serios o graves (de grado 3 o 4) en 5,8 % de los pacientes. Los ETV incluyeron trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar, tromboflebitis superficial, oclusión venosa retiniana y trombosis venosa retiniana con pérdida de la visión. La incidencia fue superior en pacientes con Ph+ ALL (9 % de 32 pacientes) y BP-CML (10 % de 62 pacientes). Uno de 94 pacientes en el ensayo OPTIC experimentó un ETV (oclusión venosa retiniana de grado 1). Monitoree indicios de ETV. Interrumpa y luego reinicie el tratamiento a la misma dosis o a una dosis menor o discontinúe ICLUSIG según la recurrencia/gravedad.
Insuficiencia cardíaca: Ocurrieron eventos de insuficiencia cardíaca fatales, serios o graves en pacientes que recibieron ICLUSIG. En el ensayo PACE, ocurrió insuficiencia cardíaca en el 9 % de 449 pacientes; el 7% fue serio o grave (de grado 3 o superior). Ocurrió insuficiencia cardíaca en el 12 % de 94 pacientes en el ensayo OPTIC; el 1,1% fue serio o grave (de grado 3 o 4). En el ensayo PACE, los eventos de insuficiencia cardíaca que se informaron con mayor frecuencia (≥2 %) fueron insuficiencias cardíacas congestivas (3,1 %), fracción de eyección disminuida (2,9 %) e insuficiencia cardíaca (2 %). En el ensayo OPTIC, los eventos de insuficiencia cardíaca que se informaron con mayor frecuencia (>1 paciente cada uno) fueron hipertrofia ventricular izquierda (2,1 %) y aumento del BNP (2,1 %). Monitoree a los pacientes por signos y síntomas consistentes con la insuficiencia cardíaca y gestione la insuficiencia cardíaca según la indicación clínica. Interrumpa y luego reinicie con una disminución de la dosis o discontinúe ICLUSIG ante la aparición o el empeoramiento de insuficiencia cardíaca.
Hepatotoxicidad: ICLUSIG puede causar hepatotoxicidad, incluidos insuficiencia hepática y la muerte. Se produjo insuficiencia hepática fulminante que derivó en la muerte en tres pacientes, con insuficiencia hepática en el plazo de 1 semana de iniciado el tratamiento con ICLUSIG en uno de estos pacientes. Estos casos fatales ocurrieron en pacientes con BP-CML o Ph+ ALL. Ocurrió hepatotoxicidad en el 25 % de 94 pacientes en el ensayo OPTIC y en el 32 % de 449 pacientes en el ensayo PACE. Ocurrió hepatotoxicidad de grado 3 o 4 en el ensayo OPTIC (6 % de 94 pacientes) y en el ensayo PACE (13 % de 449 pacientes). Los eventos de hepatotoxicidad más frecuentes fueron elevación de ALT, AST, GGT, bilirrubina y fosfatasa alcalina. Monitoree la función hepática con análisis de laboratorio en el momento basal y luego al menos una vez al mes o según indicación clínica. Interrumpa y, luego, reinicie el tratamiento a la misma dosis o a una dosis menor o discontinúe ICLUSIG según la recurrencia/gravedad.
Hipertensión: Ocurrieron casos serios o graves de hipertensión, incluyendo crisis hipertensivas, en pacientes que recibieron ICLUSIG. Los pacientes pueden requerir intervención clínica por hipertensión asociada a confusión, dolor de cabeza, dolor en el pecho o dificultad para respirar. Monitoree la presión arterial en el momento basal y según la indicación clínica, y gestione la hipertensión según la indicación clínica. Interrumpa, disminuya la dosis o suspenda ICLUSIG si la hipertensión no se controla médicamente. En caso de empeoramiento pronunciado, una hipertensión lábil o resistente a los tratamientos, se debe interrumpir ICLUSIG y analizar la posibilidad de evaluar la estenosis de la arteria renal.
Pancreatitis: Ocurrieron casos de pancreatitis serios o graves en pacientes que recibieron ICLUSIG. También ocurrieron casos de aumento de la lipasa y amilasa. En la mayoría de los casos que derivaron en la modificación de la dosis o interrupción del tratamiento, la pancreatitis se resolvió a las 2 semanas. Debe monitorearse la lipasa sérica cada 2 semanas durante los primeros dos meses y, de allí en más, una vez por mes o según indicación clínica. Debe analizarse la posibilidad de realizar un monitoreo adicional de la lipasa sérica en pacientes con antecedentes de pancreatitis o consumo de alcohol. Interrumpa y luego reinicie a la misma dosis o a una dosis menor o discontinúe ICLUSIG según la gravedad. Se debe evaluar la presencia de pancreatitis si el aumento de la lipasa está acompañado de síntomas abdominales.
Mayor toxicidad en CP-CML de diagnóstico reciente: En un ensayo clínico aleatorizado y prospectivo en el tratamiento de primera línea de pacientes con diagnóstico reciente de CP-CML, el uso del agente único ICLUSIG 45 mg una vez por día aumentó al doble el riesgo de presentar reacciones adversas graves en comparación con la administración del agente único imatinib 400 mg una vez por día. La mediana de exposición al tratamiento fue menor a seis meses. Se detuvo el ensayo por cuestiones de seguridad. Se presentaron oclusiones y trombosis arteriales y venosas con, al menos, el doble de frecuencia en el grupo de tratamiento con ICLUSIG en comparación con el grupo de tratamiento con imatinib. En comparación con imatinib, ICLUSIG presentó una mayor incidencia de mielosupresión, pancreatitis, hepatotoxicidad, insuficiencia cardíaca, hipertensión y trastornos en los tejidos cutáneos y subcutáneos. ICLUSIG no está indicado y no se recomienda para el tratamiento de pacientes con CP-CML de diagnóstico reciente.
Neuropatía: Se produjo neuropatía periférica y craneal en pacientes en los ensayos OPTIC y PACE. Algunos de estos eventos en el ensayo PACE fueron de grado 3 o 4. Se debe monitorear a los pacientes para detectar síntomas de neuropatía como hipoestesia, hiperestesia, parestesia, molestias, sensación de ardor, debilidad o dolor neuropático. Interrumpa y luego reinicie a la misma dosis o a una dosis menor o discontinúe ICLUSIG según la recurrencia/gravedad.
Toxicidad ocular: Se han producido toxicidades oculares graves que pueden provocar ceguera o visión borrosa en pacientes tratados con ICLUSIG. Las toxicidades oculares más frecuentes que ocurrieron en los ensayos OPTIC y PACE fueron ojo seco, visión borrosa y dolor ocular. Las toxicidades retinianas incluyeron degeneración macular relacionada a la edad, edema macular, oclusión venosa retiniana, hemorragia retiniana y flotadores vítreos. Deben realizarse exámenes visuales integrales en el momento basal y periódicamente durante el tratamiento.
Hemorragia: Ocurrieron eventos fatales o graves de hemorragia en pacientes que recibieron ICLUSIG. En el ensayo PACE se produjeron hemorragias fatales, y se produjeron hemorragias graves tanto en el ensayo OPTIC como PACE. La incidencia de los eventos graves de sangrado fue superior en pacientes con AP-CML, BP-CML y Ph+ ALL. Las hemorragias graves informadas con mayor frecuencia fueron hemorragia gastrointestinal y hematoma subdural. La mayor parte de los eventos hemorrágicos ocurrieron en pacientes con trombocitopenia de grado 4. Se debe monitorear la posibilidad de hemorragia y tratar a los pacientes según la indicación clínica. Interrumpa y luego reinicie a la misma dosis o a una dosis menor o discontinúe ICLUSIG según la recurrencia/gravedad.
Retención de líquidos: Ocurrieron eventos fatales y graves de retención de líquidos en pacientes que recibieron ICLUSIG. En el ensayo PACE, un caso de edema cerebral resultó fatal y los eventos graves incluyeron derrame pleural, derrame pericárdico y angioedema. Se debe monitorear la retención de líquidos y tratar a los pacientes según la indicación clínica. Interrumpa y luego reinicie a la misma dosis o a una dosis menor o discontinúe ICLUSIG según la recurrencia/gravedad.
Arritmias cardíacas: Ocurrieron arritmias cardíacas, incluidas arritmias ventriculares y auriculares en pacientes en los ensayos OPTIC y PACE. Para algunos pacientes, los eventos fueron serios o graves (de grado 3 o 4) y derivaron en hospitalización. Se deben monitorear los signos y síntomas que sugieran un ritmo cardíaco lento (desmayo, mareos) o rápido (dolor en el pecho, palpitaciones o mareos) y tratar a los pacientes según la indicación clínica. Interrumpa y luego reinicie a la misma dosis o a una dosis menor o discontinúe ICLUSIG según la recurrencia/gravedad.
Mielosupresión: Se produjeron eventos de grado 3 o 4 de neutropenia, trombocitopenia y anemia en pacientes en los ensayos OPTIC y PACE. La incidencia de mielosupresión fue mayor en pacientes con AP-CML, BP-CML y Ph+ ALL que en pacientes con CP-CML. Se deben realizar hemogramas completos cada 2 semanas durante los primeros tres meses o según indicación clínica. Si los valores del recuento absoluto de neutrófilos (ANC) son inferiores a 1 x 109/L o de las plaquetas son inferiores a 50 x 109/L, se debe interrumpir ICLUSIG hasta que el valor de ANC sea de al menos 1,5 x 109/L y el del as plaquetas sea de al menos 75 x 109/L, tras lo cual se puede reiniciar a la misma dosis o a una dosis menor.
Síndrome de lisis tumoral (SLT): Se informaron casos de SLT grave en pacientes tratados con ICLUSIG en los ensayos OPTIC y PACE. Se debe asegurar la hidratación adecuada y el tratamiento de niveles elevados de ácido úrico antes de iniciar el tratamiento con ICLUSIG.
Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR): Se informaron casos de SLPR (también llamada síndrome de encefalopatía reversible posterior) en pacientes que recibieron ICLUSIG. Además de los signos y síntomas neurológicos, puede presentarse hipertensión. El diagnóstico se realiza con hallazgos de respaldo de imágenes por resonancia magnética (RMI) cerebral.
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