– El estudio OPTIC evalúa los regímenes de dosificación basados en respuesta de ICLUSIG para tratar la leucemia mieloide crónica en fase crónica resistente e intolerante y demuestra una profundidad de respuesta duradera y de significancia clínica en el manejo del riesgo de los eventos oclusivos arteriales
– Se efectuará una presentación oral del análisis primario OPTIC en las reuniones anuales de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO) y la Asociación Europea de Hematología (EHA)
OSAKA, Japón y CAMBRIDGE, Massachusetts–(BUSINESS WIRE)–Takeda Pharmaceutical Company Limited (TSE:4502/NYSE:TAK) (“Takeda”) anunció hoy que los datos del análisis primario del estudio de fase 2 OPTIC (Optimizing Ponatinib Treatment In CML) se presentarán en una sesión oral en el 57.o Congreso Anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) virtual y en una sesión oral en el 26.o Congreso Anual de la Asociación Europea de Hematología (EHA). El OPTIC es un estudio aleatorizado y abierto que evalúa, en forma prospectiva, los regímenes de dosis en base a la respuesta de ICLUSIG ® (ponatinib) en un rango de tres dosis iniciales (45, 30 o 15 mg) con el objetivo de optimizar su eficacia y seguridad en pacientes con leucemia mieloide crónica en fase crónica que presentan resistencia o intolerancia a tratamientos anteriores con un inhibidor de la tirosina quinasa (TKI).
El ensayo OPTIC, que evaluó el tratamiento en pacientes cuya enfermedad presenta resistencia, con y sin mutaciones, cumplió su criterio de valoración principal. El estudio demuestra que el perfil de riesgo-beneficio óptimo de ICLUSIG en pacientes con leucemia mieloide crónica en fase crónica se logra con una dosis inicial diaria de 45 mg y al alcanzar un ≤1% de BCR-ABL1IS, una reducción de la dosis a 15 mg. Los resultados también sugieren que ICLUSIG tiene un perfil de seguridad y de eventos de oclusión arterial manejable a nivel clínico.
“El análisis primario de los datos de OPTIC ratifica que ICLUSIG es muy útil en el manejo de pacientes con LMC en fase crónica resistente e intolerante. Se debe evaluar la posibilidad de usar ICLUSIG después del fracaso de dos o más TKI. Este método reduce al mínimo la necesidad de usar TKI de segunda generación consecutivos, lo cual suele asociarse con una baja probabilidad de respuesta y mala evolución”, comentó el doctor Jorge Cortes de Georgia Cancer Center en la Universidad de Augusta e investigador principal del ensayo OPTIC. “Estas conclusiones demuestran además que el perfil óptimo de riesgo-beneficio de ICLUSIG se puede lograr con un régimen de dosificación en función de la respuesta, con un buen nivel de eficacia y reducción del riesgo de eventos de oclusión arterial”.
La primera presentación de los datos de OPTIC en el 56.o Congreso Anual de la ASCO y el 25.o Congreso Anual de la EHA, ambos en modalidad virtual, en 2020, demostró los resultados revisados de riesgo-beneficio de ICLUSIG recabados en el análisis provisional (fecha de corte de julio de 2019), que evaluó a 216 pacientes con una mediana de seguimiento de 21 meses. El análisis primario evaluó a 283 pacientes con una mediana de seguimiento de 32 meses, lo que ratifica la duración positiva y prolongada de la respuesta en esta población de pacientes con leucemia mieloide crónica en fase crónica resistente, además de mantener un perfil de seguridad manejable durante un período de seguimiento más prolongado.
“Erróneamente, se cree que la LMC en fase crónica es un “buen cáncer” debido al hecho de que puede controlarse bien, pero para los pacientes con enfermedades resistentes e intolerantes, la investigación continua y las opciones de tratamiento son fundamentales. El análisis principal de OPTIC consolida nuestra comprensión de cómo ICLUSIG puede resolver las deficiencias en cuanto a la atención de estos pacientes”, señaló el doctor Christopher Arendt, Director de la Unidad de Área Terapéutica de Oncología de Takeda. “Los datos de OPTIC, sumados a la indicación de la FDA de Estados Unidos actualizada recientemente, demuestran el beneficio que ICLUSIG puede ofrecer como TKI de tercera generación”.
En diciembre de 2020, la Administración de Fármacos y Alimentos (FDA) de Estados Unidos aprobó una solicitud de nuevo fármaco complementaria para ICLUSIG, con el fundamento de los datos de OPTIC. La etiqueta actualizada comprende una indicación ampliada para pacientes adultos con leucemia mieloide crónica en fase crónica resistente o intolerante por lo menos a dos inhibidores de quinasa anteriores, así como el régimen de dosificación optimizado en función de la respuesta.
Análisis primario de OPTIC: Estudio de determinación de la dosis con tres dosis iniciales de ponatinib (PON).
Resultados clave que serán presentados por el Dr. Jorge Cortes:
- Mediante un análisis primario (fecha de cierre en mayo de 2020) con una mediana en el tiempo de seguimiento de aproximadamente 32 meses, el 100 % de los pacientes en el ensayo OPTIC resultó apto para la evaluación del criterio de valoración principal.
- Las tasas máximas de BCR-ABL1IS de ≤1% a los 12 meses se lograron en el cohorte con dosis inicial de 45 mg al día (44,1%) y el 73,3% de los pacientes de este cohorte mantuvieron respuestas con la reducción de la dosis a 15 mg/día. Asimismo, los cohortes de 30 mg/día y 15 mg/día demostraron beneficios (29% y 23%, respectivamente), en particular, en pacientes con enfermedad menos resistente y sin la mutación T315I.
- Se observaron resultados de supervivencia positivos en los tres grupos, con una probabilidad de supervivencia general (SG) de 36 meses prevista del 89% para el cohorte de dosis inicial de 45 mg y una supervivencia sin progresión (SSP) del 73% prevista para el misma cohorte.
- Esto sugiere que la estrategia de reducción de la dosis no afectó la supervivencia general, más allá de la resistencia previa a los inhibidores de la tirosina quinasa de segunda generación o la presencia de mutaciones en BCR-ABL1.
- Las tasas de eventos de oclusión arterial (EOA) observadas en el momento del análisis primario (6% en general y 9,6% en el cohorte de 45 mg) sugieren un perfil de seguridad y EOA manejables a nivel clínico.
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Datos de seguridad:
- En la totalidad de los pacientes (N=283), las reacciones adversas emergentes del tratamiento (EAET) más frecuentes de grado 3 o superior fueron trombocitopenia (27%), neutropenia (17%) y anemia (7%).
- Los EOA informados fueron del 10%, 5% y 3% en los cohortes de dosis iniciales de 45, 30 y 15 mg/día, respectivamente. Los EOA de grado 3 o superiores fueron del 5%, 5% y 3% en los cohortes de dosis iniciales de 45, 30 y 15 mg/día, respectivamente.
- Los EOA graves informados fueron del 4%, 4% y 3% en los cohortes de dosis iniciales de 45, 30 y 15 mg/día, respectivamente. Hubo 4 muertes relacionadas con EA (2 muertes súbitas y 2 neumonías).
Busque más información sobre la presencia de Takeda Oncology en los Congresos Anuales de este año de la ASCO y de la EHA. Takeda realizará un webcast para analistas e inversores el martes 8 de junio a las 6:30 p.m. (Hora del Este) para tratar estos y otros datos que se presentan en la ASCO y para presentar las novedades sobre el proceso de oncología. Escriba a TakedaRandDEvents@fticonsulting.com para más detalles. Podrá consultar las diapositivas y una repetición de la conferencia en el archivo de la compañía, en https://www.takeda.com/investors/reports/ir-events/.
Acerca del estudio OPTIC
OPTIC (Optimizing Ponatinib Treatment In CML, optimización del tratamiento con ponatinib en la LMC) es un ensayo en curso aleatorizado de determinación de la dosis diseñado para evaluar tres dosis iniciales de ICLUSIG (15 mg, 30 mg y 45 mg) en pacientes con leucemia mieloide crónica en fase crónica que presentan resistencia o antecedentes confirmados de la presencia de la mutación T315I tras recibir cualquier cantidad de TKI previos. La disminución de la dosis tras la respuesta se efectuó según el protocolo. Se espera que el estudio arroje resultados sobre el uso óptimo de ICLUSIG® (ponatinib) en estos pacientes. Se inscribieron 282 pacientes en centros clínicos de distintas partes del mundo, de los cuales, 94 pacientes recibieron una dosis inicial de 45 mg. El criterio de valoración principal es alcanzar un BCR-ABL1IS de ≤1 % a los 12 meses.
Los datos del ensayo OPTIC indicaron que puede obtenerse una relación riesgo-beneficio óptima con ICLUSIG con un régimen de dosis basado en la respuesta, de 45 mg/día a 15 mg/día una vez alcanzado un BCR-ABL1IS ≤1 % en pacientes con LMC en fase crónica que presenta un alto nivel de resistencia a tratamiento con TKI previos con y sin mutaciones de la BRC-ABL1. A los 12 meses, el 44 % (41/93) de los pacientes que recibieron la dosis inicial de 45 mg alcanzaron un BCR-ABL1IS de ≤1 %. En una mediana del tiempo de seguimiento de 28,5 meses, el estudio OPTIC demostró que, entre los pacientes que recibieron de 45 a 15 mg de ICLUSIG, el 73 % mantuvo la respuesta. En estos pacientes, el 10 % presentó un EOA de cualquier grado y el 5 % de grado 3 o superior. Las reacciones adversas que se presentaron en > 15% de los pacientes fueron trombocitopenia, hipertensión, dolor de cabeza, neutropenia, anemia, dolor de cabeza, aumento de la lipasa, aumento de la alanina aminotransferasa (ALT) y artralgia.
Acerca de la LMC y la Ph+ ALL
La leucemia mieloide crónica o LMC (una enfermedad poco frecuente) es uno de los cuatro tipos principales de leucemia, que se presenta como resultado de una mutación genética producida en versiones prematuras e inmaduras de las células mieloides, que forma glóbulos rojos, plaquetas y la mayoría de los tipos de leucocitos. Posteriormente, se forma un gen anormal llamado BCR-ABL1, que convierte a la célula dañada en una célula de CML. Por lo general, la LMC avanza lentamente, pero puede transformarse en una leucemia aguda de rápido crecimiento y difícil de tratar.
La leucemia linfoblástica aguda con presencia del cromosoma Filadelfia, o Ph+ ALL, es una forma rara de ALL que afecta a aproximadamente un 25 % de pacientes adultos con ALL en EE. UU. y que se caracteriza por la presencia de un gen anormal, conocido como el cromosoma Filadelfia. En los pacientes con presencia del cromosoma Filadelfia (Ph+), se forma un cromosoma anormal cuando las piezas de los cromosomas 9 y 22 se intercambian entre ellas. Esto forma un cromosoma 9 más largo y un cromosoma 22 más corto, que provoca el desarrollo de BCR-ABL1 y se asocia a Ph+ ALL.
Acerca de ICLUSIG® (ponatinib) comprimidos
ICLUSIG es un inhibidor de la quinasa dirigido a BCR-ABL1, una tirosina quinasa anormal que se expresa en la leucemia mieloide crónica (LMC) y en la leucemia linfoblástica aguda con presencia del cromosoma Filadelfia (Ph+ ALL). ICLUSIG es un medicamento oncológico dirigido desarrollado mediante el uso de una plataforma de diseño de medicamentos, informática y basada en estructuras que ha sido diseñada de manera específica para inhibir la actividad de BCR-ABL1 y sus mutaciones. ICLUSIG inhibe el BCR-ABL1 nativo, así como las mutaciones de BCR-ABL1 resistentes a tratamientos, incluida la mutación de T315I más resistente. ICLUSIG es el único TKI aprobado que demuestra ser eficaz contra la mutación gatekeeper T315I de BCR-ABL1. Esta mutación se ha asociado a la resistencia a todos los otros TKI aprobados. ICLUSIG recibió la aprobación completa por parte de la FDA en noviembre de 2016 y se encuentra indicado para el tratamiento de pacientes adultos con LMC en etapa crónica (CP) con resistencia o intolerancia al tratamiento previo con al menos dos inhibidores de la tirosina quinasa, LMC en etapa acelerada (AP) o en fase blástica (BP) o Ph+ ALL en pacientes para quienes no se indica ningún otro tratamiento con TKI y para el tratamiento de pacientes adultos con LMC positiva para T315I (fase crónica, fase acelerada o fase blástica) o para Ph+ ALL positiva para T315I. ICLUSIG no se indica ni se recomienda para el tratamiento de pacientes con LMC de fase crónica de reciente diagnóstico.
INFORMACIÓN DE SEGURIDAD IMPORTANTE
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ADVERTENCIA: EVENTOS DE OCLUSIÓN ARTERIAL, TROMBOEMBOLISMO VENOSO, INSUFICIENCIA CARDÍACA y HEPATOTOXICIDAD Consulte la información de prescripción completa en el recuadro de advertencia.
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PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS
Eventos de oclusión arterial (EOA): Ocurrieron EOA, incluidos casos fatales, en pacientes que recibieron ICLUSIG en los estudios OPTIC y PACE. Incluyeron eventos cardiovasculares, cerebrovasculares y vasculares periféricos. La incidencia de los EOA en OPTIC (45 mg –>15 mg) fue del 13 % de 94 pacientes; el 5 % experimentó un evento de grado 3 o 4. En el estudio PACE, la incidencia de los EOA fue del 26 % de 449 pacientes; el 14 % experimentó un evento de grado 3 o 4. Los EOA fatales ocurrieron en el 2,1 % de los pacientes en el estudio OPTIC y en el 2 % de los pacientes en el estudio PACE. Algunos pacientes en el estudio PACE experimentaron oclusión vascular recurrente o en múltiples lugares. Estos eventos fueron experimentados por pacientes con y sin factores de riesgo cardiovascular menores de 50 años. Los factores de riesgo más frecuentes que se observaron en estos eventos en el estudio PACE fueron antecedentes de hipertensión, hipercolesterolemia y cardiopatía no isquémica. En los estudios OPTIC y PACE, los EOA fueron más frecuentes con el aumento de la edad.
En el estudio OPTIC, se excluyó a los pacientes con hipertensión o diabetes no controlada y a los pacientes con cardiopatía clínicamente significativa, no controlada o activa. En el estudio PACE, se excluyó a los pacientes con hipertrigliceridemia no controlada y a pacientes con cardiopatía clínicamente significativa o activa en los tres meses previos a la primera dosis de ICLUSIG. Se debe evaluar si los beneficios de ICLUSIG pueden compensar los riesgos.
Se recomienda supervisar a los pacientes para detectar indicios de EOA. Interrumpa y luego reinicie el tratamiento con la misma dosis o una dosis menor o suspenda ICLUSIG según la recurrencia o gravedad. Se debe evaluar la relación riesgo-beneficio como guía para decidir si se retomará el tratamiento con ICLUSIG.
Eventos de tromboembolismo venoso (ETV): Ocurrieron ETV serios o graves en pacientes que recibieron ICLUSIG. En el ensayo PACE, ocurrieron ETV en el 6 % de 449 pacientes, incluyendo ETV serios o graves (de grado 3 o 4) en 5,8 % de los pacientes. Los ETV incluyeron trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar, tromboflebitis superficial, oclusión venosa retiniana y trombosis venosa retiniana con pérdida de la visión. La incidencia fue superior en pacientes con Ph+ ALL (9 % de 32 pacientes) y LMC BP (10 % de 62 pacientes). Uno de 94 pacientes en el ensayo OPTIC experimentó un ETV (oclusión venosa retiniana de grado 1). Se recomienda supervisar para detectar indicios de ETV. Interrumpa y luego reinicie el tratamiento con la misma dosis o una dosis menor o suspenda ICLUSIG según la recurrencia o gravedad.
Insuficiencia cardíaca: Ocurrieron eventos de insuficiencia cardíaca fatales, serios o graves en pacientes que recibieron ICLUSIG. En el estudio PACE, ocurrió insuficiencia cardíaca en el 9 % de 449 pacientes; el 7% fue serio o grave (de grado 3 o superior). Ocurrió insuficiencia cardíaca en el 12 % de 94 pacientes en el ensayo OPTIC; el 1,1% fue serio o grave (de grado 3 o 4). En el estudio PACE, los eventos de insuficiencia cardíaca que se informaron con mayor frecuencia (≥2 %) fueron insuficiencias cardíacas congestivas (3,1 %), fracción de eyección disminuida (2,9 %) e insuficiencia cardíaca (2 %). En el estudio OPTIC, los eventos de insuficiencia cardíaca que se informaron con mayor frecuencia (>1 paciente cada uno) fueron hipertrofia ventricular izquierda (2,1 %) y aumento del BNP (2,1 %). Monitoree a los pacientes por signos y síntomas consistentes con la insuficiencia cardíaca y gestione la insuficiencia cardíaca según la indicación clínica. Interrumpa y luego reinicie con una disminución de la dosis o discontinúe ICLUSIG ante la aparición o el empeoramiento de insuficiencia cardíaca.
Hepatotoxicidad: ICLUSIG puede causar hepatotoxicidad, incluidos insuficiencia hepática y la muerte. Se produjo insuficiencia hepática fulminante que derivó en la muerte en tres pacientes, con insuficiencia hepática en el plazo de 1 semana de iniciado el tratamiento con ICLUSIG en uno de estos pacientes. Estos casos fatales ocurrieron en pacientes con LMC BP o Ph+ ALL. Ocurrió hepatotoxicidad en el 25 % de 94 pacientes en el estudio OPTIC y en el 32 % de 449 pacientes en el estudio PACE. Ocurrió hepatotoxicidad de grado 3 o 4 en el estudio OPTIC (6 % de 94 pacientes) y en el estudio PACE (13 % de 449 pacientes). Los eventos de hepatotoxicidad más frecuentes fueron elevación de ALT, AST, GGT, bilirrubina y fosfatasa alcalina. Monitoree la función hepática con análisis de laboratorio en el momento basal y luego al menos una vez al mes o según indicación clínica. Interrumpa y luego reinicie el tratamiento con la misma dosis o una dosis menor o suspenda ICLUSIG según la recurrencia o gravedad.
Hipertensión: Ocurrieron casos serios o graves de hipertensión, incluyendo crisis hipertensivas, en pacientes que recibieron ICLUSIG. Los pacientes pueden requerir intervención clínica por hipertensión asociada a confusión, dolor de cabeza, dolor en el pecho o dificultad para respirar. Monitoree la presión arterial en el momento basal y según la indicación clínica, y gestione la hipertensión según la indicación clínica. Interrumpa, disminuya la dosis o suspenda ICLUSIG si la hipertensión no se controla médicamente. En caso de empeoramiento pronunciado, una hipertensión lábil o resistente a los tratamientos, se debe interrumpir ICLUSIG y analizar la posibilidad de evaluar la estenosis de la arteria renal.
Pancreatitis: Ocurrieron casos de pancreatitis serios o graves en pacientes que recibieron ICLUSIG. También ocurrieron casos de aumento de la lipasa y amilasa. En la mayoría de los casos que derivaron en la modificación de la dosis o interrupción del tratamiento, la pancreatitis se resolvió a las 2 semanas. Debe monitorearse la lipasa sérica cada 2 semanas durante los primeros dos meses y, de allí en más, una vez por mes o según indicación clínica. Debe analizarse la posibilidad de realizar un monitoreo adicional de la lipasa sérica en pacientes con antecedentes de pancreatitis o consumo de alcohol. Interrumpa y luego reinicie a la misma dosis o a una dosis menor o discontinúe ICLUSIG según la gravedad. Se debe evaluar la presencia de pancreatitis si el aumento de la lipasa está acompañado de síntomas abdominales.
Mayor toxicidad en LMC en fase crónica de diagnóstico reciente: En un ensayo clínico aleatorizado y prospectivo en el tratamiento de primera línea de pacientes con diagnóstico reciente de LMC en fase crónica, el uso del agente único ICLUSIG 45 mg una vez por día aumentó al doble el riesgo de presentar reacciones adversas graves en comparación con la administración del agente único imatinib 400 mg una vez por día. La mediana de exposición al tratamiento fue menor a seis meses. Se detuvo el ensayo por cuestiones de seguridad. Se presentaron oclusiones y trombosis arteriales y venosas con, al menos, el doble de frecuencia en el grupo de tratamiento con ICLUSIG en comparación con el grupo de tratamiento con imatinib. En comparación con imatinib, ICLUSIG presentó una mayor incidencia de mielosupresión, pancreatitis, hepatotoxicidad, insuficiencia cardíaca, hipertensión y trastornos en los tejidos cutáneos y subcutáneos. ICLUSIG no está indicado y no se recomienda para el tratamiento de pacientes con LMC en fase crónica de diagnóstico reciente.
Neuropatía: Se produjo neuropatía periférica y craneal en pacientes en los estudios OPTIC y PACE. Algunos de estos eventos en el estudio PACE fueron de grado 3 o 4. Se debe monitorear a los pacientes para detectar síntomas de neuropatía como hipoestesia, hiperestesia, parestesia, molestias, sensación de ardor, debilidad o dolor neuropático. Interrumpa y luego reinicie con la misma dosis o una dosis menor o suspenda ICLUSIG según la recurrencia o gravedad.
Toxicidad ocular: Se han producido toxicidades oculares graves que pueden provocar ceguera o visión borrosa en pacientes tratados con ICLUSIG. Las toxicidades oculares más frecuentes que ocurrieron en los estudios OPTIC y PACE fueron ojo seco, visión borrosa y dolor ocular. Las toxicidades retinianas incluyeron degeneración macular relacionada a la edad, edema macular, oclusión venosa retiniana, hemorragia retiniana y flotadores vítreos. Deben realizarse exámenes visuales integrales en el momento basal y periódicamente durante el tratamiento.
Hemorragia: Ocurrieron eventos fatales o graves de hemorragia en pacientes que recibieron ICLUSIG. En el estudio PACE se produjeron hemorragias fatales, y se produjeron hemorragias graves tanto en el estudio OPTIC como PACE. La incidencia de los eventos graves de sangrado fue superior en pacientes con LMC AP, BP y Ph+ ALL. Las hemorragias graves informadas con mayor frecuencia fueron hemorragia gastrointestinal y hematoma subdural. La mayor parte de los eventos hemorrágicos ocurrieron en pacientes con trombocitopenia de grado 4. Se debe monitorear la posibilidad de hemorragia y tratar a los pacientes según la indicación clínica. Interrumpa y luego reinicie con la misma dosis o una dosis menor o suspenda ICLUSIG según la recurrencia o gravedad.
Retención de líquidos: Ocurrieron eventos fatales y graves de retención de líquidos en pacientes que recibieron ICLUSIG. En el estudio PACE, un caso de edema cerebral resultó fatal y los eventos graves incluyeron derrame pleural, derrame pericárdico y angioedema. Se debe monitorear la retención de líquidos y tratar a los pacientes según la indicación clínica. Interrumpa y luego reinicie con la misma dosis o una dosis menor o suspenda ICLUSIG según la recurrencia o gravedad.
Arritmias cardíacas: Ocurrieron arritmias cardíacas, incluidas arritmias ventriculares y auriculares en pacientes en los estudios OPTIC y PACE. Para algunos pacientes, los eventos fueron serios o graves (de grado 3 o 4) y derivaron en hospitalización. Se deben monitorear los signos y síntomas que sugieran un ritmo cardíaco lento (desmayo, mareos) o rápido (dolor en el pecho, palpitaciones o mareos) y tratar a los pacientes según la indicación clínica. Interrumpa y luego reinicie con la misma dosis o una dosis menor o suspenda ICLUSIG según la recurrencia o gravedad.
Mielosupresión: Se produjeron eventos de grado 3 o 4 de neutropenia, trombocitopenia y anemia en pacientes en los estudios OPTIC y PACE.
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